A l de Dezembro de 1594, a residência de Sto. António, muito aumentada, dividiu-se em Casa e "Colégio da Madre de Deus", acrescentando-se-lhe os estudos de Moral e Teologia dogmática. Em Setembro de 1597, as duas Casas uniram-se, de novo, sob o mesmo Superior.Havia lá de 60 a 80 jesuítas, grande parte deles estudantes de Humanidades, Filosofia e Teologia.
Em 1643, o Pe. Semedo escreve que, só na classe inferior da Escola Primária (ou das crianças), estudavam 90 filhos de portugueses e daquele pais. Em 1650, o Pe. António Cardim especifica que o Colégio da Madre de Dens era uma verdadeira Universidade com Estudos Gerais -- Primários, Secundários e Superiores. Ai se conferiam os graus de mestre em artes aos leigos e de filosofia e teologia aos sacerdotes.
Em 1595, um primeiro incêndio destruiu o Colégio primitivo, constituído por casas abarracadas. O Pe. Manuel Dias, em 1597, reconstruiu e ampliou imenso o edifício, que se estendeu desde a igreja de Sto. António até à Travessa de S. Francisco Xavier (ou do Mandarinato, como se chamava antigamente).
Em 1601, novo incêndio queimou completamente a antiga igreja e dela se comunicou a três partes do Colégio. O Pe. Valentim de Carvalho, auxiliado por Valignano e alguns moradores ricos de Macau, reconstruiu, em lugar mais elevado, a grande Igreja da Madre de Deus, inaugurada na noite de Natal de 1603. A fachada e a escadaria, que ainda hoje se conservam, tardaram mais de 40 anos a concluir.
Por esse Colégio, passaram os principais missionários do Japão da China e da Indo-China. Aí eram também hospedados os grandes personagens estrangeiros e os mandarins da China, nas suas visitas a Macau.
Anexos à Universidade de S. Paulo, fundaram-se, em 1623, o Seminário nipónico de Sto. Inácio e, antes de 1644, outro Seminário para filhos de portugueses. Em casa aparte, estava ainda instalada a Procura (ou Procuratura) do Japão. Em princípios do século XVIII, fundaram os jesuítas portugueses da Vice-Província China o Seminário e a Igreja de S. José.
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